Stanno facendo molto discutere i risultati di uno studio pubblicato ieri sul sito dell’Aifa per valutare l’efficacia del tocilizumab. Se da una prima analisi su pazienti gravi la stessa Agenzia Italiana del farmaco aveva riconosciuto risultanti incoraggianti, ora arriva l’interruzione anticipata dello studio effettuato a Reggio Emilia. Ma lo studio è diverso dal ‘Tocivid-19’ del Dott. Ascierto. L’ultimo ritirato anticipatamente dall’Aifa infatti si riferisce solo a pazienti lievi con risultati a due settimane.

Come si legge nel comunicato:

“Si tratta del primo studio randomizzato concluso a livello internazionale su tocilizumab, interamente realizzato in Italia. Lo studio non ha mostrato alcun beneficio nei pazienti trattati né in termini di aggravamento (ingresso in terapia intensiva) né per quanto riguarda la sopravvivenza. In questa popolazione di pazienti in una fase meno avanzata di malattia lo studio può considerarsi importante e conclusivo, mentre in pazienti di maggiore gravità si attendono i risultati di altri studi tuttora in corso.

Dei 126 pazienti randomizzati, tre sono stati esclusi dalle analisi perché hanno ritirato il consenso. L’analisi dei 123 pazienti rimanenti ha evidenziato una percentuale simile di aggravamenti nelle prime due settimane nei pazienti randomizzati a ricevere tocilizumab e nei pazienti randomizzati a ricevere la terapia standard (28.3% vs. 27.0%). Nessuna differenza significativa è stata osservata nel numero totale di accessi alla Terapia Intensiva (10.0% verso il 7.9%) e nella mortalità a 30 giorni (3.3% vs. 3.2%).

Nell’ambito del trattamento dei pazienti con Covid-19, il tocilizumab si deve considerare quindi come un farmaco sperimentale, il cui uso deve essere limitato esclusivamente nell’ambito di studi clinici randomizzati (che presenta un gruppo di controllo con pazienti trattati con terapia standard e senza tocilizumab, ndr)“.

Immediata la replica del Dott. Paolo Ascierto che spiega come questi risultati facciano riferimento solo a persone a cui è stato somministrato il farmaco che non risultano essere gravi. I maggiori benefici dell’utilizzo del Tocilizumab arriverebbero infatti da pazienti molto gravi e con insufficienza respiratoria e dopo 30 giorni. Due gli studi diversi come ribadito dal medico del Pascale in un’intervista all’Adnkronos:

“Parliamo di due studi, il nostro ‘Tocivid-19’ e quest’ultimo, che arruolano due categorie di pazienti diversi. Nel trial emiliano i pazienti vengono trattati in una fase precoce e in una situazione più lieve, rispetto allo studio Tocivid-19. Ancora, nello studio emiliano per definire la risposta infiammatoria il paziente doveva corrispondere a una sola di queste tre situazioni: una misurazione della febbre al di sopra di 38° C negli ultimi 2 giorni, l’incremento della Pcr di almeno due volte il valore basale, oppure una Pcr sierica maggiore o uguale a 10 mg/dl. In pratica il paziente poteva anche solo avere avuto la febbre. Infine, i risultati riguardano 123 pazienti (anzi, la metà sono quelli effettivamente trattati essendo uno studio randomizzato): una coorte di sicuro piccola rispetto al Tocivid-19, che viene condotto su 330 pazienti, ma con una coorte osservazionale di oltre 2.500 pazienti”.

E ancora:

“A un mese nel nostro studio è stato ottenuto un tasso di letalità del 22,4%, quindi un risultato superiore del 10% rispetto a quanto prospettato. A 30 giorni l’impatto del tocilizumab c’è, e un altro piccolo studio retrospettivo dell’università del Michigan su pazienti gravi dimostra esattamente quello che abbiamo visto noi. Detto questo, il dato negativo su pazienti lievi già era stato evidenziato da uno studio di Sanofi Regeneron reso noto il 27 aprile: era stato affermato che il sarilumab, un analogo del tocilizumab, non funziona nelle fasi precoci, ma funziona in pazienti più seri. Tra l’altro la mortalità osservata in questo studio a 30 giorni è stata del 3% circa, indicando che si tratta di una popolazione selezionata a prognosi più favorevole”. 

La spiegazione è data da Ascierto in un lungo post su Facebook dove spiega anche tutte le pecche dello studio emiliano:

“La tempesta citochinica è alla base del distress respiratorio da COVID-19. Questo è il motivo per cui si stanno sperimentando farmaci in grado di contrastare questo aumento potenzialmente dannoso di sostanze prodotte dal nostro sistema immunitario in risposta all’infezione virale. Da questa considerazione nasce l’idea di utilizzare gli anti-interleuchina-6 (noti anche come anti-IL-6) come il tocilizumab.

STUDIO EMILIANO – Nello studio emiliano erano inclusi pazienti che avevano un’infezione di SARS COV2 e con una sindrome da distress respiratorio acuta ma lieve con valori tra i PaO2/FiO2 200 e 300 mmHg e la” Presenza di esagerata risposta infiammatoria” definita dalla presenza di almeno 1 dei seguenti 3 criteri:
– Almeno una misurazione della temperatura corporea superiore ai 38°C negli ultimi due giorni;
– Proteina C reattiva sierica maggiore o uguale a 10 mg/dl
– Incremento della PCR di almeno due volte il valore basale;
Non abbiamo il dato di quanti erano i pazienti che avevano solo febbre. Inoltre, se è pur vero che la PCR è un importante surrogato dell’IL-6, sarebbe stato meglio considerare il dato di quest’ultima nella selezione dei pazienti.

TOCIVID 19 – I pazienti trattati avevano i valori di PaO2/FiO2 inferiori a quelli dello studio emiliano dimostrando che i pazienti trattati nello studio avessero un distress respiratorio più grave. La mortalità del 3% che viene registrata nello studio emiliano dimostra che erano pazienti meno gravi a esser trattati. Inoltre, il dato sulla mancata efficacia durante la fase precoce è già emerso con un altro anticorpo monoclonale legante il recettore dell’interleuchina 6, il sarilumab, in uno studio randomizzato di fase II e fase III noto con la sigla NCT04315298. Infatti, nella conferenza stampa del 27 aprile 2020 la Sanofi/Regeneron riportava la mancata efficacia del sarilumab in una fase precoce del COVID 19, mentre confermava la sua potenziale efficacia nella forma severa di COVID19. D’altro canto, dati concordi con quelli del TOCIVID-19 arrivano anche da un altro piccolo studio retrospettivo dell’università del Michigan, anche quello effettuato su una coorte di pazienti gravi con COVID19. Inoltre, nello studio emiliano, all’aggravamento, i pazienti che effettuavano solo la terapia standard potevano essere trattati con il tocilizumab. Vale a dire, nei pazienti che non lo avevano fatto nella fase iniziale, in caso di peggioramento potevano farlo successivamente. Quindi, il dato sulla mortalità a 30 giorni è alterato (in senso positivo) dalla possibilità per questi pazienti di ricevere il tocilizumab (in gergo tecnico si chiama cross-over).

I dati attuali suggeriscono che il tocilizumab è utile quando vi è una vera e propria tempesta citochinica, con livelli di IL 6 elevati. Ma questa risposta, in modo scientificamente provato, sarà nota solo con i dati dello studio clinico di fase III tuttora in corso. Nel frattempo, il Tocivid-19 ha dimostrato, nei pazienti con polmonite severa da COVID-19, una riduzione della mortalità del 12,6%. Questo dato fa sicuramente ben sperare sulla possibilità di utilizzo nei pazienti con polmonite severa da COVID-19 ed elevati livelli di IL-6″.